CLORIDRATO DE DOXORRUBICINA 10 MG FRASCO AMPOLA

Descrição

CLORIDRATO DE DOXORRUBICINA 10 MG FRASCO AMPOLA Laboratório Evolabs Apresentação de Doxorrubicina Pó liófilo para solução injetável: embalagens com 1 frasco-ampola. Uso intravenoso ou intravesical Uso adulto e pediátrico COMPOSIÇÃO Cada frasco-ampola de 10 mg contém: Cloridrato de Doxorrubicina……………………………………………………………….10 mg Excipiente* q.s.p………………………………………………………………………………60 mg Excipiente: lactose Cada frasco-ampola de 50 mg contém: Cloridrato de Doxorrubicina……………………………………………………………….50 mg Excipiente q.s.p………………………………………………………………………………300 mg Excipiente: lactose Doxorrubicina – Indicações Cloridrato de Doxorrubicina tem sido usado com êxito para produzir regressão em várias neoplasias, tais como carcinoma da mama, pulmão, bexiga, tireoide e ovário; sarcomas ósseos e dos tecidos moles; linfomas de Hodgkin e não-Hodgkin; neuroblastoma; tumor de Wilms; leucemia linfoblástica aguda e leucemia mieloblástica aguda. Cloridrato de Doxorrubicina tem proporcionado resultados positivos nos tumores superficiais da bexiga por administração intravesical após ressecção transuretral. Outros tumores sólidos têm respondido também, mas o estudo destes até o presente momento é muito limitado para justificar indicações específicas. Contra-indicações de Doxorrubicina Cloridrato de Doxorrubicina é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade à Doxorrubicina, outras antraciclinas, antracenedionas ou a qualquer componente da fórmula. É contraindicada também a pacientes com mielossupressão persistente ou estomatite grave de tratamentos citotóxicos anteriores e a pacientes já tratados com as doses cumulativas recomendadas de Doxorrubicina, daunorrubicina, idarrubicina ou outras antraciclinas ou antracenedionas (Vide “Advertências e Precauções”). Cloridrato de Doxorrubicina é contraindicado na presença de infecções generalizadas, na insuficiência hepática grave, histórico atual ou prévio de arritmias graves ou insuficiência miocárdica grave, infarto do miocárdio recente. As contraindicações para o uso intravesical são: tumores invasivos que tenham penetrado a parede da bexiga, infecções urinárias, inflamação da bexiga, problemas de cateterização (por exemplo, devido a tumores intravesicais extensos). Advertências O tratamento com cloridrato de Doxorrubicina deve ser realizado somente sob supervisão de profissionais médicos com experiência em terapia citotóxica. Os pacientes devem se recuperar de toxicidades agudas (tais como estomatite, neutropenia, trombocitopenia e infecções generalizadas) de tratamentos citotóxicos prévios antes de iniciarem o tratamento com cloridrato de Doxorrubicina. O clearance sistêmico de Doxorrubicina é reduzido em pacientes obesos – por exemplo, > 130% do peso corpóreo ideal (vide “Posologia”). Esses pacientes devem ser cuidadosamente monitorados se tratados com altas doses desse fármaco. Função Cardíaca A cardiotoxicidade é um risco do tratamento com antraciclinas que pode se manifestar por eventos iniciais (isto é, agudos) ou tardios (isto é, retardados). (vide “Reações Adversas”). A função cardíaca deve ser avaliada antes do paciente ser submetido ao tratamento com cloridrato de Doxorrubicina e deve ser monitorada durante a terapia para minimizar o risco de ocorrência de insuficiência cardíaca (ICC) grave. Deve-se monitorar a Função Ventricular Esquerda através de angiografia com radionucleotídeo ou ecocardiografia, especialmente para pacientes com fatores de risco aumentados para a cardiotoxicidade. Determinações repetidas da FEVE devem ser realizadas, particularmente com doses cumulativas mais altas de antraciclina. A técnica usada na avaliação cardíaca deve ser consistente durante o acompanhamento. O cloridrato de Doxorrubicina deve ser interrompido ao primeiro sinal de disfunção cardíaca. Estima-se que a probabilidade de prejuízo da função miocárdica varie de 1 a 20% dependendo da dose cumulativa total de Doxorrubicina (intervalo entre 300 mg/m2 a 500 mg/m2). A probabilidade de desenvolvimento de ICC varia de 3 a 21% e depende da dose cumulativa de Doxorrubicina (de 430 a 728 mg/m2). A incidência cumulativa de ICC foi de 2,2%. Em doses cumulativas de 300 mg/m2, a probabilidade de ICC é estimada em 1 a 2% e aumenta lentamente até 450 a 550 mg/m2. Acima desta dose o risco de ICC aumenta agudamente, levando a recomendação de não se exceder a dose cumulativa de 550 mg/m2. Fatores de risco para toxicidade cardíaca incluem doença cardiovascular ativa ou não, radioterapia prévia ou concomitante em região mediastínica/pericardíaca, terapia prévia com outras antraciclinas ou antracenedionas e uso concomitante de outros fármacos com capacidade de reduzir a contratilidade cardíaca. A monitoração da função cardíaca deve ser particularmente rigorosa em pacientes recebendo altas doses cumulativas e naqueles com fatores de risco. No entanto, a cardiotoxicidade com a Doxorrubicina pode ocorrer em doses cumulativas mais baixas independentemente da presença de fatores de risco cardíacos. É provável que a toxicidade da Doxorrubicina e outras antraciclinas ou antracenedionas seja aditiva. Toxicidade hematológica A exemplo do que ocorre com outros agente citotóxicos, a Doxorrubicina pode produzir mielossupressão. O perfil hematológico deve ser avaliado antes e durante cada ciclo da terapia com cloridrato de Doxorrubicina, incluindo contagem diferencial dos glóbulos brancos. Leucopenia reversível, dose-dependente e/ou granulocitopenia (neutropenia) são as manifestações predominantes da toxicidade hematológica da Doxorrubicina, constituindo a toxicidade aguda limitante da dose mais comum desse fármaco. A leucopenia e a neutropenia alcançam um nadir, na maioria dos casos, entre o 10º e 14º dia após a administração do fármaco; ocorre normalização da contagem de glóbulos brancos/neutrófilos, na maioria dos casos, até o 21º dia. Trombocitopenia e anemia também podem ocorrer. As consequências clínicas da mielossupressão grave incluem febre, infecção, sépsis, choque séptico, hemorragia, hipóxia tecidual ou morte. Carcinogênese, mutagênese e distúrbio da fertilidade A Doxorrubicina foi genotóxica em uma bateria de testes in vivo e in vitro. Um aumento da incidência de tumores mamários foi relatada em ratos, e uma tendência a atraso ou parada de maturação folicular foi observada em cadelas. Em mulheres, a Doxorrubicina pode causar infertilidade durante o período de administração do fármaco. A Doxorrubicina pode causar amenorreia. A ovulação e a menstruação parecem retornar após o término da terapia, embora menopausa prematura possa ocorrer. A Doxorrubicina foi tóxica a órgãos reprodutivos em estudos com animais, produzindo atrofia testicular, degeneração difusa dos túbulos seminíferos e hipospermia. A Doxorrubicina é mutagênica e pode induzir dano cromossômico em espermatozoides. A oligospermia ou azoospermia pode ser permanente; no entanto, foi relatado em alguns casos, normalização da contagem de espermatozoides. Isso pode ocorrer após vários anos do término da terapia. Homens submetidos ao tratamento com cloridrato de Doxorrubicina devem utilizar métodos contraceptivos eficazes. Gastrintestinal A Doxorrubicina é emetogênica. A mucosite/estomatite geralmente aparece no início do tratamento com o fármaco e, se grave, pode progredir em poucos dias para úlceras de mucosa. A maioria dos pacientes se recupera desse evento adverso até a terceira semana de terapia. Função hepática A principal via de eliminação da Doxorrubicina é o sistema hepatobiliar. Os níveis de bilirrubina sérica total devem ser avaliados antes e durante o tratamento com cloridrato de Doxorrubicina. Pacientes com bilirrubina elevada podem apresentar clearance mais lento do fármaco, com um aumento da toxicidade geral. Doses menores são recomendadas a esses pacientes (vide “Posologia”). Pacientes com insuficiência hepática grave não devem receber cloridrato de Doxorrubicina (vide “Contraindicações”). Efeitos no local de infusão Fleboesclerose pode resultar da infusão do fármaco em vaso de pequeno calibre ou de infusões repetidas na mesma veia. Seguir os procedimentos de administração recomendados pode minimizar o risco de flebite/tromboflebite no local de infusão (vide “Posologia”). Extravasamento O extravasamento de Doxorrubicina durante a administração intravenosa pode produzir dor local, lesões teciduais graves (vesicação, celulite grave) e necrose. Caso ocorram sinais ou sintomas de extravasamento durante a administração intravenosa de cloridrato de Doxorrubicina, a infusão do fármaco deve ser imediatamente interrompida. Outros Observou-se exacerbação da cistite hemorrágica induzida pela ciclofosfamida e aumento da hepatotoxicidade da 6-mercaptopurina. A toxicidade do miocárdio, mucosas, pele e fígado, induzida pela irradiação, é aumentada com a administração da Doxorrubicina. Pacientes pediátricos recebendo Doxorrubicina concomitantemente à actinomicina-D manifestaram uma recidiva de pneumonia aguda em tempos variados após a irradiação local. Colite necrosante manifestada por inflamação do ceco, fezes sanguinolentas e infecções severas e por vezes fatais foram associadas com uma combinação de Doxorrubicina administrada por via intravenosa por 3 dias e citarabina administrada por infusão diária por mais de 7 dias. Assim como ocorre com outros agentes citotóxicos, tromboflebite e fenômenos tromboembólicos, incluindo embolia pulmonar (fatal em alguns casos), foram coincidentemente relatados com o uso de Doxorrubicina. A Doxorrubicina pode induzir à hiperuricemia devido ao extenso catabolismo das purinas que acompanha a rápida lise de células neoplásicas induzida pelo fármaco (síndrome de lise tumoral). Níveis séricos de ácido úrico, potássio, cálcio, fosfato e creatinina devem ser avaliados após o tratamento inicial. Hidratação, alcalinização urinária e profilaxia com alopurinol para prevenir a hiperuricemia podem minimizar as complicações potenciais da síndrome de lise tumoral. Os pacientes devem ser advertidos de que a Doxorrubicina pode conferir uma coloração avermelhada à urina até 1-2 dias após a administração. A Doxorrubicina não tem ação antimicrobiana. Advertências e precauções adicionais para outras vias de administração Via intravesical: a administração de cloridrato de Doxorrubicina, por via intravesical, pode produzir sintomas de cistite química (por exemplo, disúria, poliúria, noctúria, estrangúria, hematúria, desconforto vesical, necrose da parede vesical) e constrição da bexiga. Atenção especial é necessária para problemas de cateterização (por exemplo, obstrução uretral devido a tumores intravesicais de grande volume). Via intra-arterial: a administração intra-arterial de cloridrato de Doxorrubicina (embolização arterial transcateter) pode ser empregada na terapia local ou regional de carcinoma hepatocelular primário ou metástases hepáticas. A administração intra-arterial pode produzir (adicionalmente à toxicidade sistêmica qualitativamente similar àquela observada com a administração intravenosa de Doxorrubicina) úlceras gastroduodenais (provavelmente devido ao refluxo de fármacos na artéria gástrica) e estreitamento dos ductos biliares devido à colangite esclerosante induzida por fármaco. Essa via de administração pode levar à necrose disseminada do tecido perfundido. Uso em crianças As crianças apresentam risco aumentado de desenvolverem cardiotoxicidade tardia. É recomendado acompanhamento com avaliação periódica das funções cardíacas para monitorização dessa cardiotoxicidade. A Doxorrubicina, como componente de regimes quimioterápicos intensivos a pacientes pediátricos, pode contribuir com a falência de crescimento pré-puberal. Pode também contribuir com prejuízo das gônadas, o que é geralmente temporário. Uso durante a gravidez A segurança do uso de Doxorrubicina durante a gravidez não foi estabelecida. A Doxorrubicina é embriotóxica e teratogênica em ratos e embriotóxica e induz aborto em coelhos (vide “Dados de Segurança Pré-Clínicos”). Não há estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Se a Doxorrubicina for administrada durante a gravidez, ou se a paciente engravidar durante a terapia, a paciente deve ser advertida sobre os potenciais danos ao feto. Mulheres em idade fértil que tenham de se submeter à terapia com Doxorrubicina devem ser advertidas e evitarem a gravidez durante o tratamento. Uso durante a lactação A Doxorrubicina é secretada no leite materno. As mulheres não devem amamentar enquanto estiverem em tratamento com cloridrato de Doxorrubicina. Interações medicamentosas de Doxorrubicina A Doxorrubicina pode ser associada a outros fármacos antineoplásicos. Ao utilizá-la como parte de esquemas quimioterápicos que combinem fármacos de efeitos farmacológicos semelhantes (por exemplo, citotoxicidade), é provável que ocorra toxicidade aditiva. Esta toxicidade aditiva deve ser levada em consideração especialmente com relação à medula óssea e a efeitos gastrintestinais (vide “Advertências e Precauções”). O uso concomitante de Doxorrubicina com outros fármacos considerados cardiotóxicos (por exemplo, fluoruracila e/ou ciclofosfamida), bem com o uso concomitante de outros componentes cardioativos (por exemplo, bloqueadores do canal de cálcio), necessitam atenção particularmente rígida sobre a função cardíaca durante a terapia. A Doxorrubicina é amplamente metabolizada pelo fígado; qualquer medicamento concomitante que possa afetar a função hepática também pode afetar o metabolismo, a farmacocinética, a eficácia e/ou a toxicidade da Doxorrubicina. Reações adversas / Efeitos colaterais de Doxorrubicina As toxicidades dose-limitantes da terapia são a mielossupressão e a cardiotoxicidade. Cardiotoxicidade: a cardiotoxicidade antraciclina-induzida pode se manifestar por eventos do tipo agudo ou tardio. A cardiotoxicidade aguda da Doxorrubicina consiste principalmente em taquicardia sinusal e anormalidades no EGC. Contrações ventriculares prematuras, taquicardia ventricular, bradicardia, bloqueios atrioventricular e do feixe atrioventricular também foram observados. Com exceção das disritmias cardíacas malignas, esses efeitos não são geralmente preditivos de desenvolvimento de cardiotoxicidade tardia subsequente, são raramente de importância clínica e não são considerados indicação para suspensão do tratamento. A cardiotoxicidade tardia é dosecumulativa dependente e é representada por uma cardiomiopatia característica que clinicamente é manifestada por sintomas/sinais de disfunção ventricular/ICC – como dispneia, edema pulmonar, edema gravitacional (por exemplo, tornozelo), hepatomegalia, ascite, efusão pleural, ritmo de galope. A cardiotoxicidade tardia se envolve principalmente durante o curso da terapia com Doxorrubicina ou em até 2-3 meses após a terapia, mas ocorreram eventos tardios (muitos meses e anos após o término da terapia). Efeitos subagudos tais como pericardite/miocardite também foram observados. Reações cutâneas e de hipersensibilidade: alopecia completa e reversível na maioria dos casos tratados. Eritemas (com administração rápida), hiperpigmentação da pele e unhas e hipersensibilidade à pele irradiada (“radiation recall reaction”), pregas dérmicas primariamente em crianças e onicólise também podem ocorrer. Urticária e anafilaxia têm sido observadas; os sinais/sintomas dessas reações podem variar de “rash” cutâneo e prurido à febre, arrepios e choque. Relatou-se também síndrome de mão-pé e um caso de aparente hipersensibilidade cruzada com lincomicina. Toxicidade gastrintestinal: náusea e vômitos agudos ocorrem frequentemente, podem ser graves, levando à desidratação e são amenizados pela terapia antiemética. Mucosite (estomatite e esofagite) pode ocorrer cerca de 5-10 dias após a administração. As manifestações clínicas da mucosite incluem dor e sensação de queimação, eritema, erosões ulcerativas, sangramento. Os efeitos podem ser graves, levando à ulceração e necrose do cólon, especialmente o ceco, representando um sítio de origem de infecções graves. A estomatite geralmente aparece logo após a administração e, se grave, pode progredir à ulceração de mucosa, a maioria dos pacientes se recupera desse efeito adverso na terceira semana de tratamento. O esquema de dosagem em que Doxorrubicina é administrada em três dias consecutivos causa uma incidência e gravidade maiores de mucosite. Anorexia, diarreia e dor abdominal têm sido ocasionalmente relatadas. Efeitos no local de injeção: estria eritematosa pela veia infundida é comum e pode ocasionar flebite local ou tromboflebite. Pode ocorrer fleboesclerose por administração em vaso pequeno ou por aplicações repetidas na mesma veia. No caso de extravasamento perivenoso ocorrem dor local, celulite grave, vesicação, lesões teciduais graves e necrose (vide “Posologia”). Efeitos hematológicos/Medula óssea: as manifestações predominantes da toxicidade de Doxorrubicina são a leucopenia e granulocitopenia (neutropenia), representando a toxicidade aguda dose-limitante do fármaco (vide “Advertências e Precauções”). Trombocitopenia e anemia também podem ocorrer. As consequências clínicas da toxicidade hematológica e sobre a medula óssea da Doxorrubicina podem ser febre, infecção, septicemia, choque séptico, hemorragia, hipóxia tecidual ou morte. Antibióticos por via intravenosa devem ser administrados no caso de neutropenia febril. Raramente foi relatada leucemia mieloide aguda secundária, com ou sem fase préleucêmica raramente em pacientes tratados concomitantemente com Doxorrubicina e agentes antineoplásicos que causam dano ao DNA. Essas leucemias podem apresentar curto período de latência (1-3 anos). Efeitos neurológicos: neurotoxicidade periférica na forma de distúrbios sensoriais locoregionais têm sido relatados em pacientes tratados com Doxorrubicina por via intra-arterial, principalmente na combinação com cisplatina. Foi relatada tontura em um paciente recebendo uma dose muito alta de Doxorrubicina (2 a 3 vezes a dose recomendada) em combinação com alta dose de ciclofosfamida. Outras reações adversas: ocorrem raramente conjuntivite e lacrimejamento. Outras reações adversas incluem mal-estar/astenia e hiperuricemia. Amenorreia e azoospermia também podem ocorrer. A administração da Doxorrubicina por via intravesical pode acarretar aumento da cistite química e da constrição da bexiga, além de hematúria, ardor e dor na bexiga e na uretra, disúria e micção frequente. Essas reações são habitualmente de intensidade moderada e de curta duração.